Was ist MCHS?
Zusammenfassung
Das MEF2C Haploinsuffizienz Syndrom (MCHS) ist eine seltene genetische Krankheit, hervorgerufen durch Veränderungen (Mutation, Deletion, Duplikation) in der DNA-Sequenz des MEF2C Gens. Weltweit wurden nur etwas mehr als 350 Fälle von MCHS dokumentiert. Mit der zunehmenden Verfügbarkeit genetischer Tests ist jedoch zu erwarten, dass diese Zahl deutlich steigen wird.
Diese Veränderungen führen zu Funktionseinschränkungen des MEF2C Proteins, welches für die reibungslose Funktion des Muskel-Skelett-Systems, des Herz-Kreislauf-Systems, des neurologischen Systems und des Immunsystems essentiell ist. Zu den häufigsten Symptomen gehören ein verminderter Muskeltonus (Hypertonie), eine globale Entwicklungsstörung, epileptische Anfälle, Schlafstörungen und stereotypische Bewegungsmuster. Der überwiegende Teil der Betroffenen ist nonverbal, weshalb die Erkrankung oft auch dem Autismusspektrum zugeordnet wird. Die Mehrheit erreichen nur den geistigen Entwicklungsstand von Kleinkindern.
Derzeit existiert keine Heilung für MCHS, daher sind Betroffene lebenslang auf die umfassende Unterstützung durch ihre Familie, Freunde oder Pflegekräfte angewiesen.
Hintergrund
Das MEF2C Gen wurde 2008 von Dr. Stuart Lipton und seinem Forschungsteam am Burnham Institut (San Diego, Kalifornien) entdeckt. Seine Studien zeigten, dass die Störung der Funktion des MEF2C-Gens bei Mäusen zu kleineren Gehirnen, einer geringeren Anzahl von Neuronen und schweren autismusähnlichen Anomalien führte. Mutationen im MEF2C-Gen werden auch mit anderen selten genetischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, wie z. B. dem Rett-Syndrom, dem Angelman-Syndrom, dem Pitt-Hopkins-Syndrom, der CDKL5-Mangelerkrankung sowie vieler mit Autismusspektrumstörungen.
Diagnose
Die Diagnose wird durch molekulargenetische Tests gestellt. Entweder im Verdachtsfall durch direkte Sequenzierung des MEF2C Gens, oder im Rahmen einer klinischen Exom-Sequenzierung.
Ursachen und Genetik
Das menschliche Erbgut liegt in den Körperzellen in Form von 46 Chromosomen vor, bestehend aus 22 Autosomen-Paaren (eine Kopie von der Mutter, eine Kopie vom Vater), sowie den beiden Geschlechtschromosomen (XX bzw. XY).
Das MEF2C Gen ist dabei auf Chromosom 5 lokalisiert. Beim MCHS ist eine der beiden Kopien des MEF2C Gens (genannt Allele) derart mutiert, dass kein oder nur ein dysfunktionales MEF2C Protein gebildet wird. Das Resultat ist meistens eine Verringerung des MEF2C Proteingehalts im Vergleich zu nicht Betroffenen um 50% (Ausfall der mütterlichen oder väterlichen Kopie). Die genetische Veränderung kann allerdings auch außerhalb des eigentlichen MEF2C Gens vorliegen, in sogenannten regulatorischen Elementen. Dies sind DNA-Bereiche, welche dazu beitragen, das Gen „an- oder auszuschalten“, und zwar durch Bindung sogenannter Transkriptionsfaktoren. Eine Mutation in diesen regulatorischen Bereichen kann also ebenfalls dazu führen, dass nicht genug MEF2C Protein gebildet wird.
Interessanterweise ist das MEF2C Protein selbst ein Transkriptionsfaktor, d.h. MEF2C aktiviert oder deaktiviert wiederum andere Gene, welche z.B. für die normale Entwicklung des Gehirns, des Herz-Kreislaufsystems und des Immunsystems benötigt werden. MEF2C ist also ein Schlüsselgen in vielen genetischen Kaskaden, was sich auch in der Schwere und der Vielfalt der Symptome wiederspiegelt. Da Betroffene einer MEF2C Mutation meist auf dem Entwicklungsstand von Kleinkindern stagnieren und sich entsprechend nicht fortpflanzen, sind neu diagnostizierte Fälle in der Regel auf sogenannte de-novo-Mutationen zurückzuführen, d.h. es handelt sich um spontane Veränderungen der DNA Sequenz (z.B. während der Reifung von Ei- und Spermienzellen) und nicht um eine Vererbung elterlicher Anlagen. Da die Veränderung auf einem Autosomen (Chromosom 5 vorliegt), ist das Risiko für Jungen und Mädchen identisch.
Obwohl es sich nicht um eine klassische vererbbare Erkrankung handelt, ist das Risiko bei weiteren Schwangerschaften leicht erhöht, da unter Umständen ein Keimzellmosaik vorliegt. Dies bedeutet, dass z.B. eine Subpopulation von Keimzellen (Eizellen oder Spermien) die Mutation trägt, da diese spontan in einer gemeinsamen Vorläuferstammzelle aufgetreten ist.
Diagnose
Die Diagnose wird durch molekulargenetische Tests gestellt. Entweder im Verdachtsfall durch direkte Sequenzierung des MEF2C Gens, oder im Rahmen einer klinischen Exom-Sequenzierung
Symptome
Die Symptome können von Fall zu Fall variieren, aber einige häufige Merkmale können sein: Entwicklungsverzögerungen, Intelligenzminderung, Epilepsie, Bewegungsstörungen, muskuläre Hypotonie, Schlafstörungen, gastrointestinale Probleme, Verhaltensprobleme, non-verbale Kommunikation und charakteristische Gesichtszüge. Die Symptome variieren je nach Person und können in ihrem Ausmaß unterschiedlich sein.
Behandlung
Bisher können nur die Symptome von MCHS behandelt werden. Dies erfolgt z.B. in Form von Physio- und Ergotherapie, Logopädie, Frühförderung oder die Gabe von Antikonvulsiva gegen Krampfanfälle. Häufig ist die Orthopädietechnik involviert zur Bereitstellung von Orthesen gegen Fußfehlstellungen oder anderen Mobiltätshilfen. An genetischen Behandlungsmethoden wird intensiv geforscht, diese Forschungen unterstützt unser Verein mit Spendengeldern.